重複測量混合模型

重複測量混合模型（MMRM）：原理、應用與方法比較

重複測量混合模型（Mixed Models for Repeated Measures, MMRM）是分析連續型重複測量結果的常用方法。本文介紹的常見 MMRM 設定可估計各組在各次訪視的平均結果。依研究問題設定比較後，可以評估同一時間點的組間平均差異，也可以評估兩組在指定兩個時間點之間的平均變化量是否不同。模型同時考慮同一位受試者多次測量之間的相關性，並在適當的模型與缺失資料假設下，使用不完整的追蹤資料。[1, 2]

本文分為兩部分。第一部分介紹 MMRM 的原理、適用情況、使用方式，以及報告時應說明的設定與結果；第二部分比較 MMRM 與重複測量變異數分析、含個體隨機效應的線性混合模型、ANCOVA 及 GEE。全文以臨床案例說明，公式與較細的技術內容放在附錄。

一、MMRM 的原理與應用

1.1 MMRM 如何分析重複測量資料？

假設新藥試驗招募了 300 位受試者，分為試驗組與對照組，預計在第 2 週、第 4 週、第 8 週與第 12 週測量症狀改善程度。主要研究問題是：「在第 12 週，兩組的平均改善量相差多少？」

同一位受試者被重複測量了 4 次，他在不同時間點的測量值通常彼此相關，這稱為「個體內相關性」。因此，分析需要同時估計各組在每個時間點的平均改善量，並考慮同一人多次測量之間的相關性。

平均數模型：估計各組的平均結果，並設定要比較的差異

常見的 MMRM 設定將訪視視為類別，並加入治療組別與訪視的交互作用。以本例而言，模型可分別估計試驗組與對照組在第 2、4、8、12 週的平均改善量，再比較每一週兩組之間的差異。

一種比較是同一時間點的組間差異。例如，第 12 週的組間差異是「第 12 週試驗組的平均改善量」減去「第 12 週對照組的平均改善量」。

另一種比較是兩組在兩個時間點之間的平均變化量是否不同。例如，分別計算試驗組與對照組從第 4 週到第 12 週的平均變化量，再比較這兩個變化量之差。這也等同於比較「第 12 週的組間差異」與「第 4 週的組間差異」是否不同。

加入組別與訪視的交互作用後，各週的組間差異可以不同，也能依研究問題設定上述兩類比較。兩個指定訪視間的變化量比較屬於模型估計值的線性對比（contrast），需明確指定所比較的組別與時間點；納入交互作用不代表軟體會自動檢定所有可能的比較。將訪視設為類別，也不必假設各組的平均改善量沿直線變化。[10]

若納入基準線症狀分數，模型可在指定的基準線設定下，估計各組在每次訪視的調整後平均改善量，再依研究問題計算同一次訪視的組間平均差異，或兩個時間點之間平均變化量的組間差異。這些調整後平均數常稱為最小平方平均數（Least Squares Means, LSMEANS）或估計邊際平均數，可能不同於直接對實際測量值取平均。[2]

共變異數結構：描述同一人的測量相關性

共變異數結構描述各次測量的變異程度，以及同一位受試者不同時間點的測量值之間的相關性。例如，同一人在第 2 週與第 4 週的測量值可能相關。這項設定用來處理同一人的重複測量資料；同一時間點的組間差異，以及兩組在兩個時間點之間的平均變化量差異，則由平均數模型及相應的比較來估計。

非結構化（Unstructured, UN）是常用選項之一。它分別估計各次訪視的變異數與各對訪視的共變異數，不預設特定的相關性遞減形式；但參數較多，樣本較少或資料稀疏時，估計可能不穩定。MMRM 也可以使用其他共變異數結構，並不以 UN 為必要條件。各結構的定義與參數個數見附錄 C。[6]

概似估計與缺失資料假設

MMRM 以概似為基礎，利用已觀察到的資料，估計各組在每次訪視的平均結果，以及描述同一人測量變異與相關性的共變異數參數。若受試者在第 4 週後退出，一般分析可以使用已取得的追蹤結果，不必先為缺失的第 8 週與第 12 週結果逐筆填入數值。若沒有可用的追蹤結果，或必要共變項缺失，則仍須另行處理。

這類分析通常依賴隨機缺失（Missing at Random, MAR）假設：考慮模型中的已知資料後，缺失機率不再額外取決於尚未觀察到的結果。若退出與先前已記錄的症狀分數有關，而且模型適當考慮了這些資料，MAR 可能是可討論的假設；若尚未記錄的病情惡化仍影響退出機率，則可能涉及非隨機缺失（Missing Not at Random, MNAR）。[1]（見遺漏值類型）

完全隨機缺失（Missing Completely at Random, MCAR）是較強的假設：在此分析情境下，缺失機率不依賴已觀察到或未觀察到的結果。這與隨機分派治療組別是不同的概念。

MMRM 提供的是依模型與假設得到的估計，無法直接得知退出者後來的病況。MAR 是否合理也不能僅靠已觀察到的資料就確定；若 MNAR 是合理的可能性，需規劃敏感度分析，評估改變缺失假設後，主要結論是否會改變。[1]

1.2 MMRM 適用於哪些情況？

本文介紹的常見 MMRM 設定，適合在數次預定訪視測量連續型結果，並希望比較同一時間點的組間平均差異，或比較兩組在兩個時間點之間平均變化量的研究。[2, 10]

需要確認的條件	可以考慮 MMRM 的情況	對研究的意義
結果變項	結果是適合以連續型變項分析的測量值，例如本例的症狀分數。	模型估計各組在每次訪視的平均數，再依研究問題比較組間平均差異或平均變化量；需先確認量表或數值適合這種分析。
測量方式	同一批受試者在數個預定訪視接受測量。	分析需要考慮同一人各次測量之間的相關性。
主要研究問題	比較同一次訪視的組間差異，或兩組在指定期間的平均變化量是否不同。	常見設定將訪視視為類別，不必假設平均結果沿直線變化。
資料完整性	資料完整，或部分追蹤結果缺失，但仍有可用的測量資料。	不必等到有人中途退出才使用；有缺失時，需另外評估缺失原因與假設。

以本例而言，研究已在數次訪視取得症狀分數，主要目標是比較試驗組與對照組在第 12 週的平均改善量，MMRM 就是可考慮的分析方法。即使所有資料完整，也可以使用；它的用途包括處理測量間的相關性，並不限於有受試者中途退出的研究。

若結果是是否住院、事件次數或存活時間，需使用適合二元、計數或存活資料的方法。若主要問題是個體變化速率，或測量時間高度不規則，也需評估其他混合模型設定。這些情況與 MMRM 的比較，見第二部分。

1.3 使用 MMRM 時，如何規劃分析？

先定義要估計的結果與主要比較

研究團隊應先決定分析原始測量值或相較於基準線的變化量，並明確定義主要比較的組別、時間點與差異方向。本例的主要比較是「第 12 週試驗組的平均改善量」與「第 12 週對照組的平均改善量」之間的差異。模型也可估計第 2、4、8 週各自的組間差異，或比較兩組從第 4 週到第 12 週的平均變化量。哪些比較屬於主要、次要或探索性分析，應事先在分析計畫中說明。

也需分清楚停止治療與失去追蹤。受試者停藥後仍可能取得測量值；這些結果如何使用，應依研究想估計的治療效果決定。研究要說明所關心的效果是否包含停藥情況，以及哪些觀察值對應這個問題，再據此規劃資料收集與分析。[3]

整理資料並指定模型

資料通常整理為「每列一位受試者的一次訪視」，包含受試者識別碼、治療組別、訪視、結果值、基準線值與其他必要共變項。缺失的結果值與缺失的共變項，可能需要不同的處理方式，應分別確認。

以下以本例的基準線變化量為結果，說明常見設定。每項設定都應對應研究問題，並非所有研究都需採用完全相同的模型。

模型項目	本例的設定	設定的用途
結果變項（應變數）	各次追蹤相較於基準線的變化量（Change from Baseline, CFB）。	對應症狀改善量的研究問題；也可依分析計畫使用各次追蹤的原始測量值。
基準線數值（Base）	納入基準線症狀分數。	調整研究開始時的差異。
基準線與訪視交互作用（Base $\times$ Visit）	允許基準線數值與結果的關係隨訪視改變。	不要求基準線的關係在每次訪視都相同。
治療組別（Trt）與訪視（Visit）	納入治療組別與類別訪視。	估計試驗組與對照組各自在每次訪視的平均改善量。
治療與訪視交互作用（Trt $\times$ Visit）	讓不同訪視的組間差異可以不同。	可比較同一次訪視的組間差異，也可比較兩組在兩個時間點之間的平均變化量。
重複測量設定	辨認同一受試者的不同訪視，並指定共變異數結構。	將同一人的測量相關性納入分析。

平均數模型與共變異數結構是兩類需要分別指定的設定：前者用來估計各組在各次訪視的平均改善量，後者用來描述同一人多次測量之間的相關性。只寫「採用 MMRM」不足以重現分析，還需說明使用哪些效應、共變項與相關性結構。模型公式見附錄 B，SAS 設定對照見附錄 D。

指定估計方法、小樣本推論與替代方案

MMRM 可使用最大概似或限制最大概似（Restricted Maximum Likelihood, REML）等估計方式，分析計畫應說明所採用的方法。[2]

樣本較少時，估計變異數所帶來的不確定性可能影響檢定與信賴區間。Kenward 與 Roger（1997）提出的 Kenward–Roger（KR）調整，會修正固定效應估計的共變異數與檢定自由度，是常用的推論選項之一。[7]

KR 所計算的分母自由度（Denominator Degrees of Freedom, ddf）可能不是整數。另有 Satterthwaite 等方法，應在分析計畫中說明採用哪一種推論方式。[2]

UN 的參數較多，在小樣本或資料稀疏時可能收斂失敗。統計分析計畫書（Statistical Analysis Plan, SAP）應預先說明主要共變異數結構、收斂判定及替代分析方案。原稿所列順序可作為討論的示例：

主要結構：非結構化矩陣（UN）。
第一個替代結構：異質托普利茨矩陣（TOEPH）。
第二個替代結構：異質一階自回歸矩陣（ARH(1)）。
第三個替代結構：複合對稱矩陣（CS）。

這個順序不是通用規範；替代結構及其順序需依研究設計與資料特性決定。任何事後變更都須記錄理由、決定時的盲態狀況，以及對結果解讀的影響。[1]

檢視缺失資料並規劃敏感度分析

研究團隊應整理各組在各次訪視的缺失情況、缺失原因及退出模式，評估 MAR 是否合理，並規劃對應的敏感度分析。模型能使用不完整資料，仍不減少持續追蹤與記錄缺失原因的重要性。[1]

1.4 使用 MMRM 後，如何報告設定與結果？

報告有兩個重點：讓讀者知道分析如何進行，以及讓分析結果清楚回答研究問題。方法段不能只列軟體或模型名稱，結果段也不能只有是否達統計顯著。

方法段：說明足以重現分析的設定

報告項目	應說明的內容
分析對象與結果定義	分析納入哪些受試者與觀察值；結果是原始測量值或基準線變化量，其單位與方向為何。
固定效應與共變項	治療組別、訪視、交互作用及基準線等共變項；訪視是否設為類別。
重複測量設定	如何辨認同一受試者的測量值，以及採用哪一種共變異數結構。
估計與推論方法	採用最大概似或 REML；自由度與標準誤是否使用 KR 或其他調整；分析軟體與版本。
主要比較與多重性	主要比較的組別與時間點；若有多個需要檢定的比較，如何處理多重性。
缺失資料與分析變更	缺失資料假設、敏感度分析、收斂情況、採用的替代方案及任何事後變更。

若同時檢定多個訪視的組間差異，需區分預先指定的主要比較與其他比較，並說明是否需要及如何處理多重性。將多次訪視放入同一個 MMRM，並不等於自動完成多重比較調整。[9]

結果段：報告差異大小、方向與不確定性

結果應先交代各組在各次訪視的可用樣本數與缺失情況，再呈現模型估計的結果。若同時列出觀察平均數與調整後平均數，需清楚標示，避免讀者混淆。

閱讀項目	需要看清楚的內容
分析結果的定義	分析的是第 12 週的原始症狀分數，還是相較於基準線的變化量？
各組調整後平均數	試驗組與對照組在第 12 週的調整後平均結果各是多少？採用了哪些共變項設定？
組間差異	第 12 週兩組的調整後平均結果相差多少？差異是否定義為「試驗組減對照組」？
信賴區間	組間差異的估計有多少不確定性？區間包含哪些可能具有臨床意義的差異？
臨床意義	量表上數值增加或減少代表改善還是惡化？差異大小是否具有臨床重要性？

主要比較應呈現第 12 週試驗組與對照組的調整後平均差異、信賴區間及對應的檢定結果，並註明差異方向。若報告其他訪視的比較，也應逐一標示時間點與所比較的組別。若比較兩組在指定期間的平均變化量，則應報告起訖時間點、變化量的計算方向、兩組變化量之差及其信賴區間。若模型納入基準線，還應說明調整後平均數採用哪些共變項設定。[2]

例如，症狀分數愈低代表病況愈好，而差異定義為「試驗組減對照組」，負的平均差異就代表估計結果偏向試驗組較好。若使用改善量，則需先確認改善量如何計算，再解讀正負。

統計顯著性與臨床重要性是不同的判斷。應結合差異大小、信賴區間及量表的臨床意義解讀，而不是只根據是否達顯著作結。也應報告敏感度分析是否支持主要結論；若不同合理假設得到不同結果，需說明這項不確定性。[1]

二、MMRM 與其他方法的比較

MMRM 的定位可以從三個面向理解：研究想比較什麼結果、如何描述時間與個體差異，以及如何處理不完整的資料。分析模型與缺失資料處理方式需分開比較。

2.1 與含個體隨機效應的 LMM 比較

MMRM 可放在線性模型與混合模型的共同架構下理解，因此它與線性混合模型（Linear Mixed Model, LMM）不是互斥的類別。這裡比較的是常見 MMRM 設定，以及含個體隨機截距或斜率的 LMM 設定。

常見 MMRM 直接設定同一人的測量共變異數，並可估計各組在各次預定訪視的平均結果，再比較同一次訪視的組間差異，或兩組在兩個時間點之間的平均變化量。含隨機效應的 LMM 則可以描述個體間的差異，例如用隨機截距描述各人的起始程度不同，或用隨機斜率描述變化速率不同，也可以另設殘差相關結構。[4]

LMM 的時間可設為類別或連續變項。若研究關心變化速率，可以使用連續時間並指定合適的平均變化形式；若關心同一次訪視中不同組別的差異，也可以將時間設為類別。模型誤設的疑慮來自設定是否適合資料，不能僅以「使用連續時間」判定。兩種設定的公式見附錄 B。

2.2 與重複測量 ANOVA 比較

重複測量變異數分析（Repeated Measures ANOVA, RM-ANOVA）也分析同一人的多次測量。傳統 RM-ANOVA 的常見實作只使用所有訪視都有測量值的受試者，也就是完全病例分析（Complete Case Analysis, CCA）。

CCA 會減少可用樣本；若留下來的人與資料缺失者有系統性的差異，結果也可能產生偏誤。MMRM 可以在適當假設下使用已取得的追蹤結果，並指定測量間的共變異數結構。這是兩者在分析不完整追蹤資料時的重要差異。[1]

2.3 與基準線校正 ANCOVA 比較：另看缺失資料如何處理

共變數分析（Analysis of Covariance, ANCOVA）可比較兩組在同一指定終點的結果，並調整基準線值。若研究主要關心單一追蹤終點，它是可以考慮的選項；MMRM 則在同一模型中使用數次訪視的資料，可估計每次訪視各自的組間差異，也可設定兩個訪視之間平均變化量的組間比較。ANCOVA 的公式見附錄 A。

ANCOVA 是分析模型，CCA 與最後觀察值前推法（Last Observation Carried Forward, LOCF）是處理缺失資料的方式。因此，基準線校正 ANCOVA 不等於 LOCF ANCOVA，也不只適用於完全沒有缺失值的研究。

LOCF 會把最後一次可用的測量值填入後續缺失結果。沿用本例，受試者在第 4 週後退出，便用第 4 週數值代表第 8 週與第 12 週的結果。病況可能繼續改善或惡化，這種填補未必反映後續變化；若把填補值當成實際測量值，也沒有充分反映填補的不確定性。

LOCF 對組間差異、標準誤與檢定的影響，取決於疾病變化與兩組退出情況，不能一概認定必然保守或必然增加假陽性。即使符合 MCAR，也不足以單獨保證 LOCF 合理。[1]

2.4 與 GEE 比較

廣義估計方程式（Generalized Estimating Equations, GEE）也是群體平均分析方法，可以在適當設定下分析連續型、二元或計數等重複測量結果。它使用工作相關矩陣描述相關性，並常搭配穩健變異數估計。[5]

本文的 MMRM 使用概似式連續型結果模型；GEE 則以估計方程式進行推論。傳統 GEE 通常在完整資料或 MCAR 假設下使用；加權 GEE 在適當的權重模型與假設下，可處理部分 MAR 情境。穩健標準誤本身不會解決缺失資料的偏誤問題。[5]

2.5 方法比較總覽

方法	主要分析問題	時間與測量相關性的設定	缺失資料的考量
MMRM	比較同一次訪視的組間平均差異，或兩組在兩個時間點之間的平均變化量。	常將訪視設為類別，直接設定同一人的測量共變異數。	在 MAR 與合適的模型設定下，使用已取得的追蹤結果。
含個體隨機效應的 LMM	描述平均變化、個體差異或變化速率。	時間可設為類別或連續；可使用隨機效應、殘差相關結構，或兩者共同描述相關性。	概似式分析在 MAR 與合適的模型設定下，可使用不完整的追蹤結果。
重複測量 ANOVA	分析各組在各次訪視的平均結果，以及同一次訪視的組間差異。	依指定的重複測量分析形式處理時間與測量相關性。	傳統常見實作採 CCA，需評估樣本減少與選擇偏誤。
基準線校正 ANCOVA	比較各組在同一指定終點的結果，並調整基準線。	通常每人分析一個終點結果，不直接描述整段追蹤過程。	依另外採用的缺失資料處理方式與假設判斷，不等同 LOCF 或 CCA。
GEE	分析群體平均的重複測量結果，可處理多種結果類型。	時間可設為類別或連續；設定工作相關矩陣，並常搭配穩健變異數估計。	傳統 GEE 通常在完整資料或 MCAR 下使用；MAR 下可考慮適當的加權 GEE。

以本例而言，MMRM 使用第 2、4、8、12 週的可用資料建立模型；主要比較則是第 12 週試驗組與對照組的平均改善量之差。納入模型的時間點與主要檢定的時間點，應在分析與報告中分別說明。若改成研究個體變化速率、二元結果或單一追蹤終點，適合的模型也可能改變。方法選擇應對應研究問題、結果類型、時間設定與缺失資料條件。

附錄 A. 基準線校正 ANCOVA 的公式

以第 $K$ 個時間點為研究終點，基準線校正 ANCOVA 可寫為：

y_{i K} = β_{0} + β_{1} y_{i 0} + β_{2} x_{i} + ϵ_{i}

其中， $y_{i K}$ 是第 $i$ 位受試者在終點的結果， $y_{i 0}$ 是基準線數值， $x_{i}$ 是治療組別指示變數， $ϵ_{i}$ 是殘差。

若使用 LOCF，缺失的 $y_{i K}$ 會由最後一次可用訪視的 $y_{i k}$ 填補，再進行 ANCOVA。這一步是缺失資料處理，並不是 ANCOVA 模型的必要部分。將單次填補值視為已知結果，未能充分反映缺失值的不確定性，可能使標準誤與檢定結果失真。

附錄 B. MMRM 與隨機效應 LMM 的公式

MMRM 可放在線性模型與混合模型的共同架構下理解。含個體隨機截距或斜率的 LMM，可寫為：

Y_{i} = X_{i} β + Z_{i} v_{i} + ϵ_{i}

其中， $Y_{i}$ 是第 $i$ 位受試者的測量值向量； $X_{i} β$ 描述依該受試者的組別、訪視與共變項設定計算的平均結果， $Z_{i} v_{i}$ 描述個體層級的隨機效應， $ϵ_{i}$ 是殘差。隨機效應的共變異數由 $G$ 矩陣描述，殘差的共變異數由 $R$ 矩陣描述。[4]

本文所指的常見 MMRM 設定，不另外加入個體隨機截距或斜率，即令 $Z_{i} = 0$ ，而是直接描述同一受試者各次測量之間的共變異數：

Y_{i} = X_{i} β + ϵ_{i}, ϵ_{i} \sim N (0, Σ_{i})

這是邊際多變量常態模型的設定； $Σ_{i}$ 是與該受試者觀測訪視相對應的共變異數矩陣。平均數模型通常包含治療組別、訪視及其交互作用（ $TRT \times VISIT$ ），並依分析計畫加入基準線等共變項。[2]

附錄 C. 共變異數結構的定義與參數個數

共變異數結構描述兩件事：各次測量的變異程度，以及同一受試者不同時間點的測量值有多相關。非結構化（Unstructured, UN）是常用選項之一，並非 MMRM 的必要條件。

下表中的 $T$ 是模型中的訪視次數；自回歸與托普利茨結構的間隔，指訪視順序之差，不必然等於實際經過的週數。若訪視不等距，例如本例的第 2、4、8、12 週，需確認依訪視順序設定相關性是否適合研究情境。[6]

共變異數結構	參數個數（ $T$ 次訪視）	設定方式	使用時的考量
非結構化（Unstructured, UN）	$\frac{T (T + 1)}{2}$	各次訪視有各自的變異數 $σ_{t}^{2}$ ，每對訪視有各自的共變異數 $σ_{t s}$ ；不預設特定的相關性遞減形式。	彈性較大，但矩陣仍須對稱且正定。參數較多，樣本較少或資料稀疏時，估計可能不穩定。
異質一階自回歸（ARH(1)）	$T + 1$	各次訪視可有不同變異數；相關性依訪視順序間隔呈幾何遞減： $Corr (Y_{t}, Y_{s}) = ρ^{\| t - s \|}$ 。	可作為預先規劃的替代結構之一；需評估間隔與相關性設定是否合理。
一階自回歸（AR(1)）	$2$	各次訪視有相同變異數 $σ^{2}$ ；相關性隨訪視順序間隔呈幾何遞減。	假設較 ARH(1) 強，需評估共同變異數與相關性遞減的設定是否合理。
異質托普利茨（TOEPH）	$2 T - 1$	各次訪視有不同變異數 $σ_{t}^{2}$ ；相同訪視順序間隔共享相關係數。	可表達相關性與訪視間隔有關、但不採幾何遞減形式的設定。
複合對稱（Compound Symmetry, CS）	$2$	各次訪視有相同變異數 $σ^{2}$ ；任意兩次訪視的相關係數皆為 $ρ$ 。	參數較少，但假設較強，需評估是否適合資料。

共變異數結構的設定會影響統計推論。Mallinckrodt 等人（2004）比較四種模擬臨床試驗情境，發現 MMRM 的共變異數結構若設定錯誤，可能提高型一錯誤率（實際沒有組間差異，卻判定有差異的機率），也會影響檢定力（偵測實際差異的能力）。在該研究所有模擬情境中，不論資料的真實相關結構為何，採用 UN 的 MMRM 對型一錯誤率的控制均優於 LOCF 分析。[8]

這項結果支持將 UN 列為常用的共變異數結構選項，但不能據此保證它在所有研究中都能將型一錯誤率維持於預定水準。UN 需要估計較多參數，實際使用時仍應考量樣本量、資料稀疏程度與模型是否收斂。

附錄 D. SAS 設定對照

以下名稱是軟體設定，與上述統計概念相對應；它們不代表其他軟體必須使用相同語法。

統計概念	SAS 設定示例
受試者識別碼	在重複測量設定中，以受試者 ID 指定`SUBJECT=`。
預定訪視	以`Visit` 辨認各次訪視，並將其設為類別變項。
非結構化共變異數	在重複測量設定中指定`TYPE=UN`。
Kenward–Roger 推論	在模型設定中指定`ddfm=kr`。

這張表是概念與語法的對照，不是完整分析程式；固定效應、共變項、主要比較與其他選項仍需依分析計畫設定。[4]

參考資料

European Medicines Agency. Guideline on Missing Data in Confirmatory Clinical Trials. EMA/CPMP/EWP/1776/99 Rev. 1. 指引全文。用於缺失資料假設、分析預先規劃與敏感度分析的說明。
OpenPharma. Mixed Models for Repeated Measures — mmrm. 官方文件。用於本文所指 MMRM 的模型範圍、調整後平均數與推論選項。
U.S. Food and Drug Administration / ICH. E9(R1) Statistical Principles for Clinical Trials: Addendum: Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials. 指引全文。用於研究問題、停藥、失去追蹤與分析目標的區分。
SAS Institute. Linear Mixed Models. 官方文件。用於固定效應、隨機效應及殘差共變異數的共同模型架構。
SAS Institute. Overview: PROC GEE. 官方文件。用於傳統 GEE 與加權 GEE 的缺失資料條件。
OpenPharma. Covariance Structures. 官方文件。用於各共變異數結構的定義與參數個數。
Kenward, M. G., & Roger, J. H. (1997). Small sample inference for fixed effects from restricted maximum likelihood. Biometrics, 53(3), 983–997. 論文書目與摘要。
Mallinckrodt, C. H., Kaiser, C. J., Watkin, J. G., Molenberghs, G., & Carroll, R. J. (2004). The effect of correlation structure on treatment contrasts estimated from incomplete clinical trial data with likelihood-based repeated measures compared with last observation carried forward ANOVA. Clinical Trials, 1(6), 477–489. DOI: 10.1191/1740774504cn049oa. 論文書目與摘要。用於共變異數結構與型一錯誤率的說明；本文依原論文摘要概述研究結果。
U.S. Food and Drug Administration. Multiple Endpoints in Clinical Trials: Guidance for Industry. October 2022. 指引全文。用於主要比較與多重性處理的說明。
OpenPharma. Details of Hypothesis Testing. 官方文件。用於模型估計值的線性對比與假設檢定說明。